无菌兽药生产质量管理的特殊要求-洁净度级别与监测

一 洁净区的设计应当符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。 

二 无菌兽药生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别:

A 级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台( 罩) 维持该区的环境状态。 单向流系统在其工作区域应当均匀送风,风速为 0. 45 m / s,不均匀度不超过±20%(指导值) 。 应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。

B 级:指无菌配制和灌装等高风险操作 A 级洁净区所处的背景区域。

C 级和 D 级:指无菌兽药生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:

注:

(1)A 级洁净区( 静态和动态) 、B 级洁净区( 静态) 空气悬浮粒子的级别为 ISO 5,以≥0. 5μm 的悬浮粒子为限度标准。 B 级洁净区(动态) 的空气悬浮粒子的级别为 ISO 7。 对于 C 级洁净区(静态和动态) 而言,空气悬浮粒子的级别分别为 ISO 7 和 ISO 8。对于 D 级洁净区(静态)空气悬浮粒子的级别为 ISO 8。 测试方法可参照 ISO 14644-1。

(2)在确认级别时,应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器,避免≥5. 0μm 悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。 在单向流系统中,应当采用等动力学的取样头。

(3)动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行,证明达到动态的洁净度级别,但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 

三 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:

(一)根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估,确定取样点的位置并进行日常动态监控。

(二) 在关键操作的全过程中,包括设备组装操作,应当对 A级洁净区进行悬浮粒子监测。 生产过程中的污染( 如活生物) 可能损坏尘埃粒子计数器时,应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。 A 级洁净区监测的频率及取样量,应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。 灌装或分装时,由于产品本身产生粒子或液滴,允许灌装点≥5. 0μm 的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

(三) 在 B 级洁净区可采用与 A 级洁净区相似的监测系统。 可根据 B 级洁净区对相邻 A 级洁净区的影响程度,调整采样频率和采样量。

(四)悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

(五)日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。

(六)在 A 级洁净区和 B 级洁净区,连续或有规律地出现少量≥5. 0μm 的悬浮粒子时,应当进行调查。

(七)生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经 15 ~ 20分钟(指导值)自净后,洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

(八)应当按照质量风险管理的原则对 C 级洁净区和 D 级洁净区(必要时)进行动态监测。 监控要求、警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定,但自净时间应当达到规定要求。

(九)应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数,这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

四 应当对微生物进行动态监测,评估无菌生产的微生物状况。 监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法) 等。 动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。 成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。

对表面和操作人员的监测,应当在关键操作完成后进行。 在正常的生产操作监测外,可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

洁净区微生物监测的动态标准如下:

注:

(1)表中各数值均为平均值。

(2)单个沉降碟的暴露时间可以少于 4 小时,同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。 

五 应当制定适当的悬浮粒子与微生物监测警戒限度和纠偏限度。 操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

六 无菌兽药的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。

洁净度级别及最终灭菌产品生产操作示例

C 级背景下的局部 A 级：

大容量(≥50 毫升)静脉注射剂(含非 PVC 多层共挤膜)的灌封;容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封的高污染风险产品的灌装(或灌封)

C 级：

大容量非静脉注射剂、小容量注射剂、注入剂和眼用制剂等产品的稀配、过滤、灌装(或灌封);容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制的高污染风险产品的配制和过滤;直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境

D 级

轧盖;灌装前物料的准备;大容量非静脉注射剂、小容量注射剂、乳房注入剂、子宫注入剂和眼用制剂等产品的配制(指浓配或采用密闭系统的稀配)和过滤;直接接触兽药的包装材料和器具的最后一次精洗

B 级背景下的A 级

注射剂、注入剂等产品处于未完全密封(1)状态下的操作和转运,如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖(2) 等;注射剂、注入剂等药液或产品灌装前无法除菌过滤的配制;直接接触兽药的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放;无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装

B 级

注射剂、注入剂等产品处于未完全密封(1) 状态下置于完全密封容器内的转运

C 级

注射剂、注入剂等药液或产品灌装前可除菌过滤的配制、过滤;直接接触兽药的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放

D 级 直接接触兽药的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌

注:

(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

(2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在 C 级或 D 级背景下的 A 级送风环境中进行。 A 级送风环境应当至少符合 A 级区的静态要求。

文章来源：农业农村部网站